慢性肾脏病（CKD）是一种严重威胁人类健康和生命的常见病，该病的患病率已达10%。全基因组关联研究（GWAS）目前确定了数百个单核苷酸多态（SNP）与肾功能相关，但是这些SNP与致病基因的相关性，及具体致病机理仍未阐明。
近日，《Science》子刊《Science Translational Medicine》在线发表了来自上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院顾向晨、四川大学华西医院杨红柳、宾夕法尼亚大学盛欣（共同第一作者）及宾夕法尼亚大学 Katalin Susztak 教授（通讯作者）题为：Kidney disease genetic risk variants alter lysosomal beta-mannosidase（MANBA）expression and disease severity 的研究论文。
研究团队通过前期GWAS-eQTL（表达数量性状基因座）集成共定位分析发现MANBA是导致慢性肾脏病的致病基因，CKD风险基因变异者MANBA表达量下降。收集40963名受试者外显子组测序结果及临床数据进行全性状组关联分析（Phewas）发现，MANBA杂合子功能丧失受试者终末期肾病发病率明显增高。
研究团队发现MANBA是高度表达于肾小管上皮细胞溶酶体的一种酶。深度表型分析显示携带慢性肾脏病SNP的人群和Manba基因敲除的小鼠中均出现溶酶体功能和结构改变。
纯合子和杂合子Manba基因敲除小鼠构建顺铂和叶酸肾损伤模型，可观察到肾纤维化加重。机制研究表明Manba基因敲除可影响肾小管上皮细胞的内吞及自噬功能，促进炎性体活化，加重肾小管损伤，最终导致肾纤维化的发生和发展。
总之，该研究证实MANBA功能缺失与人类慢性肾脏病风险和严重程度相关，同时证明肾小管溶酶体系统在慢性肾脏病发展中具有重要作用。MANBA基因是继UMOD和DAB2之后第三个明确发现的肾脏疾病的风险基因。
该篇研究成果也得到了《Nature Reviews Nephrology》报道，认为该研究清晰地阐明GWAS/SNP与致病基因的关系，为进一步治疗慢性肾脏病指明了研究方向。
